swissTB award 2007
Dr. Corinne Loeuillet
Die Tuberkulose ist eine der grossen Geisseln der Menschheit. Sie verursacht jedes Jahr 2 Millionen Neuerkrankungen und von allen Infektionskrankheiten am meisten Todesfälle, nämlich 2 Millionen pro Jahr! Das Tuberkulosebakterium hat sich so gut an seinen Wirt, den Menschen, angepasst, dass es über Jahre und Jahrzehnte nach der Ansteckung in den menschlichen Abwehr- oder Fresszellen, den Makrophagen, überleben kann. Deshalb sind heute bis zu einem Drittel der Menschen weltweit mit Tuberkulose infiziert. Die Makrophagen wären dazu da, eindringende Mikroorganismen oder Schadstoffe unschädlich zu machen.
Die prämierte Arbeit zeigt nun, dass die Tuberkulosebakterien nicht nur in den Makrophagen überleben, sondern deren Abwehrmechanismen zu ihren Gunsten zu verändern: Die derart veränderte Immunitätslage der Makrophagen schützt so die „oekologische Nische“ der Tuberkulosebakterien! Sie „stehlen“ quasi einen unserer immunologischen Abwehrmechanismen und können so trotz unserer guten Infektabwehr im menschlichen Körper überleben.
Abstract: The macrophage is the niche of the intracellular pathogen Mycobacterium tuberculosis. Induction of macrophage apoptosis by CD4+ or CD8+ T cells is accompanied by reduced bacterial counts, potentially defining a host defense mechanism. We have already established that M. tuberculosis-infected primary human macrophages have a reduced susceptibility to Fas ligand (FasL)- induced apoptosis. To study the mechanisms by which M. tuberculosis prevents apoptotic signaling, we have generated a cell culture system based on PMA- and IFN-γ-differentiated THP-1 cells recapitulating the properties of primary macrophages. In these cells, nucleotide-binding oligomerization domain 2 or TLR2 agonists and mycobacterial infection protected macrophages from apoptosis and resulted in NF-κB nuclear translocation associated with up-regulation of the antiapoptotic cellular FLIP. Transduction of a receptor-interacting protein-2 dominant-negative construct showed that nucleotide-binding oligomerization domain 2 is not involved in protection in the mycobacterial infection system. In contrast, both a dominant-negative construct of the MyD88 adaptor and an NF-κB inhibitor abrogated the protection against FasL-mediated apoptosis, showing the implication of TLR2-mediated activation of NF-κB in apoptosis protection in infected macrophages. The apoptosis resistance of infected macrophages might be considered as an immune escape mechanism, whereby M. tuberculosis subverts innate immunity signaling to protect its host cell against FasL+-specific cytotoxic lymphocytes.
Publikation
Mycobacterium tuberculosis subverts innate immunity to evade specific effectors
Corinne Loeuillet1, Fabio Martinon2, Cynthia Perez1, Miguel Munoz1, Margot Thome2 and Pascal R. Meylan1, 3
1 Institut de Microbiologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland, 2 Département de Biochimie, Universite´ de Lausanne, Lausanne, Switzerland and 3Service des Maladies Infectieuses, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois,
Lausanne, Switzerland