swissTB award 2008
Nicole Scherr and Dr. Srinivas Honnappa
Mit dem diesjährigen SwissTBAward, der von der Lungenliga Zürich gesponsert wird, werden die jungen Forscher Nicole Scherr, Doktorandin bei Jean Pieters am Biozentrum der Universität Basel, und Dr. Srinivas Honnappa, Postdoktorant bei Michel Steinmetz am Paul Scherrer Institut in Villigen, ausgezeichnet: Sie haben die Struktur eines Signalmoleküls des Tuberkuloseerregers entschlüsselt und damit der Entwicklung effizienter Medikamente im Kampf gegen die Tuberkulose neue Möglichkeiten eröffnet. Die Auszeichnung bedeutet den beiden Wissenschaftler viel: „Wir fühlen uns durch den SwissTBAward sehr geehrt. Unser Projekt war enorm arbeitsintensiv und risikoreich, wussten wir doch bis zum Schluss nicht, ob es uns überhaupt gelingen würde, die komplexe Struktur des Signalmoleküls PknG zu entschlüsseln“, so Nicole Scherr und Srinivas Honnappa.
Strukturentschlüsselung als Basis Hintergrund ihrer Forschungsarbeit ist eine besondere Eigenschaft des Tuberkulosebakteriums: „Tuberkulosebakterien haben effiziente Strategien entwickelt, um dem menschlichen Immunsystem ein Schnippchen zu schlagen“, erklärt Nicole Scherr. So versuchen die Bakterien gar nicht erst, den menschlichen Fresszellen zu entgehen, sondern lassen sich ohne Gegenwehr verspeisen. Sie werden dabei jedoch nicht etwa unschädlich gemacht: Mit einem speziellen Signalmolekül, der so genannten Proteinkinase G (PknG), die bereits 2004 vom Team um Jean Pieters am Biozentrum Basel entdeckt wurde, verhindert das Tuberkulosebakterium, dass es in der Fresszelle verdaut und damit vernichtet wird. Könnte die PknG nun durch ein Medikament geblockt werden, könnte auch der Selbstschutz des Tuberkulosebakteriums teilweise aufgehoben und damit die Vermehrung des Erregers gehemmt werden, so die Überlegung der Forscher des Basler Biozentrums. Um eine entsprechende Substanz – einen so genannten Inhibitor – zu entwickeln, war jedoch vertieftes Wissen über die Struktur des PknG nötig.
Um den Aufbau der PknG zu analysieren, arbeitete das Biozentrum Basel mit dem Team von Michel Steinmetz am Paul Scherrer Institut in Villigen zusammen. Srinivas Honnappa bediente sich der Röntgenkristallografie, um die Struktur des Moleküls zu entschlüsseln. Dabei wird im Synchrotron Röntgenstrahlung durch eine kristallisierte Probe geschossen. Die grösste Herausforderung bestand nun darin, die Probe der PknG entsprechend zu präparieren: „Wir mühten uns beinahe zwei Jahre damit ab, die Proben zu reinigen und an schliessend brauchbare Kristalle zu züchten“, so Nicole Scherr. Der Durchbruch gelang erst, als die Nicole Scherr zusammen mit ihrer Kollegin Gabriele Kunz eine frische Probe unverzüglich nach Villigen brachten und Srinivas Honnappa zugleich eine neue Methode, die Kristalle zu gefrieren, einsetzte. Honnappa gelang es schliesslich, das Molekülmodell der PknG sowie einen Inhibitor, der das Funktionieren der PknG stark einschränkt, zu bauen. Die genaue Kenntnis über die Struktur der PknG macht es nun möglich, einen optimalen Inhibitor zu entwickeln, der die PknG gezielt blockt und dabei andere Proteinkinasen im menschlichen Körper nicht oder kaum tangiert“, erläutert Srinivas Honnappa die Wichtigkeit der nun von Swiss TB ausgezeichneten Grundlagenforschung.
Die Entwicklung eines effizienten Inhibitors könnte dereinst die Grundlage für neue Medikamente zur Behandlung von Tuberkulose darstellen. Bis zur Entwicklung eines Medikamentes ist es jedoch noch ein langer Weg, auf dem weitere Grundlagenforschung nötig sein wird. Nicole Scherr und Srinivas Honnappa werden auf jeden Fall dabei bleiben und sich weiter mit der Struktur der PknG und möglicher Inhibitoren beschäftigen. Dabei soll auch die erfolgreiche Zusammenarbeit zwischen dem Biozentrum Basel und dem Paul Scherrer Institut weitergeführt werden.
Publikation
Structural basis for the specific inhibition of protein kinase G, a virulence factor of Mycobacterium tuberculosis.
Nicole Scherr*, Srinivas Honnappa†, Gabriele Kunz*, Philipp Mueller*, Rajesh Jayachandran*, Fritz Winkler†, Jean Pieters*†, and Michel O. Steinmetz†
* Biozentrum, University of Basel, CH-4056 Basel, Switzerland; † Biomolecular Research, Structural Biology, Paul Scherrer Insititut, CH-5232 Villigen PSI, Switzerland