swissTB award 2015
Dr. med., Dr. nat. med. Jan Rynbiker
Das weltweite Auftreten von schwer zu behandelnden, multiresistenten Tuberkulose-Keimen gefährdet zunehmend die Kontrolle der Tuberkulose, einer Erkrankung, an der im Jahr 2013 1,5 Millionen Menschen starben. Fachleute gehen davon aus, dass neben der Suche nach neuen Antibiotika auch alternative Ansätze wie Anti-Virulenz Wirkstoffe nötig sein werden, um die Entstehung resistenter Keime zu verhindern. Wir haben eine Methode entwickelt, die gezielt das ESX-1 Sekretionssystem, ein Hauptvirulenzfaktor der Tuberkulose-Erreger, mit kleinen Molekülen angreift. Das ESX-1 Sekretionssystem injiziert Toxine in Abwehrzellen und ist Hauptverantwortlich für die Zerstörung des Lungengewebes von Tuberkulose-Patienten. ESX-1 fehlt bei den Bakterien, die zur Tuberkulose Impfung verwendet werden (BCG-Impfung) was bei diesen Bakterien zur stark abgeschwächten Virulenz führt. Das ESX-1-System ist jedoch für das Wachstum von Tuberkulose-Bakterien in der Petri-Schale (auf Nährmedien) bedeutungslos und kann daher nicht mit herkömmlichen Antibiotika angegriffen werden. Wir haben nun 12.000 Wirkstoffe einer Molekülbank dahingehend untersucht, ob sie die Toxinsekretion der Bakterien unterdrücken und konnten zwei Kandidaten identifizieren, die den gewünschten Effekt zeigen. Wie erwartet reduzieren diese Moleküle die Anzahl der Tuberkulose-Bakterien in menschlichen Abwehrzellen, haben jedoch keinen Einfluss auf das Wachstum der Bakterien in herkömmlichen Nährmedien. Wir gehen davon aus, dass dieser Ansatz deutlich weniger zur Resistenz gegenüber den neu Entdeckten Wirkstoffen führen wird. Bis zur Anwendung im Menschen ist es jedoch noch ein weiter Weg, da hier noch zusätzliche Eigenschaften der Wirkstoffe wichtig sein werden, wie zum Beispiel deren Stabilität und Konzentration im Blut der Patienten.
Publikation
Jan Rybniker 1,2, Jeffrey M. Chen 1, Claudia Sala 1, Ruben C. Hartkoorn 1, Anthony Vocat 1, Andrej Benjak 1, Stefanie Boy-Röttger 1, Ming Zhang 1, Rita Székely 1, Zoltan Greff 3, Laszlo Orfi 3,4, Istvan Szabadkai 3, Janos Pato 3, Görgy Keri 3,5, Stewart T. Cole 1
1Global Health Institute, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), 1015 Lausanne, Switzerland
21st Department of Internal Medicine, University of Cologne, 50937 Cologne, Germany
3Vichem Chemie Research Ltd., Herman Otto u. 15, 1022 Budapest, Hungary
4Department of Pharmaceutical Chemistry, Semmelweis University, Hogyes Endre u. 9, 1092 Budapest, Hungary
5MTA-SE Pathobiochemistry Research Group, Department of Medical Chemistry, Semmelweis University, 1094 Budapest, Hungary